Mafia II создана на специально разработанном графическом движке, что позволило авторам проекта воплотить все самые смелые замыслы и сказать новое слово в жанре, каноны которого определила первая «Мафия». Классические элементы — перестрелки, драки, перемещение по городу на различных видах транспорта — приобрели небывалый размах, а игровой мир стал поистине безграничным.

Главный герой новой истории — Вито, сын итальянского иммигранта, выросший в нищете и бесправии. С детских лет он усвоил, что мафия — единственный путь к богатству и уважению для человека его положения, и, не желая влачить жалкое, полное лишений, как у отца, существование, решил стать гангстером.

Преступная карьера Вито и его закадычного друга Джо начинается с мелких краж и угона автомобилей, однако же довольно быстро они поднимутся на более высокие ступени криминальной лестницы. Тут-то и окажется, что реальная жизнь «крутых парней» не столь безоблачна, какой она представлялась в мальчишеских мечтах.